В 1983 году он окончил Школу-студию МХАТ. Свою актерскую карьеру Алексей Геннадьевич начинал в Московском драматическом театре им. Пушкина. В настоящее время актер работает в Государственном академическом театре имени Вахтангова.
В авантюрном боевике «Классик» Алексей Гуськов снялся вместе со своей супругой, актрисой Лидией Вележевой («Идиот»).
Амплуа Гуськова — брутальные, сильные герои, нередко отрицательные харизматичные злодеи.
В 2000 году на российские малые экраны вышел сериал «Граница. Таежный роман» режиссера Александра Митты. За роль демонического капитана Советской АрмииНикиты Голощекина актер стал Лауреатом Государственной премии Российской Федерации в 2002 году.
В 2001 году Гуськову присвоено звание Заслуженного артиста России, а в 2007-м — звание Народного артиста России.
Трагикомедия «Концерт» румынского режиссера Раду Михайлеяну, где Алексей Гуськов продемонстрировал многогранность своего таланта, появившись в роли опустившегося дирижера Андрея Филиппова, был номинирован в 2010-2011 годах на «Золотой глобус», приз «Европейской киноакадемии», а также на премию «Сезар» в категориях «лучший фильм», «лучший фильм на иностранном языке» и «лучшая работа сценариста».